Formas clínicas y tratamiento de la aspergilosis.pdf

HRAO

PAFT

KACT

ebnldm

El documento se descargó el 05.02.2014 de http://zl.elsevier.es. Queda prohibida la copia para uso personal, la transmisión de este documento de cualquier manera o forma.

Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;30(4):201-208

www.elsevier.es/e imc

Educación médica avanzada: infección fúngica invasiva

supergilosis. Formas Clínicas y Tratamiento�

esús Fortún ∗, Yolanda Meije, Gema Fresco en Santiago Moreno Infectieziektedienst, Hospital Ramón y Cajal, Madrid, Spanje

Información del artículo

Historia del artículo: Recibido el 9 de diciembre de 2011 Aceptado el 13 de diciembre de 2011 En línea el 16 de febrero de 2012

Palabras clave: tratamiento de la espergilosis, forma clínica, tratamiento

currículum

La aspergilosis invasiva, junto con la aspergilosis pulmonar crónica y la aspergilosis broncopulmonar alérgica, constituyen las formas clínicas de la aspergilosis. Aunque el número de Aspergillus spp. es muy numeroso, el complejo Aspergillus fumigatus es el agente etiológico más frecuente, independientemente de la forma clínica y el estado de base del paciente. La aparición de varios tratamientos inmunosupresores y el aumento del uso de corticosteroides en pacientes con enfermedad obstructiva crónica han llevado a que la aspergilosis tenga un mayor papel en los últimos años. El uso de galactomanano y pruebas de imagen complementan las limitaciones microbiológicas en el diagnóstico de estos pacientes. El voriconazol y la anfotericina liposomal son la base del tratamiento de todas las formas de aspergilosis, y el posaconazol, el itraconazol, la caspofungina y otras equinocandinas son alternativas eficaces. El pronóstico depende de la forma clínica y las características del huésped, pero generalmente es malo en las formas invasivas diseminadas.

Aspergilosis. Formas clínicas y tratamiento

palabras clave: espergilosis para terapia clínica

abstracto

La aspergilosis invasiva, la aspergilosis pulmonar crónica y la aspergilosis broncopulmonar alérgica son formas clínicas de aspergilosis. Aunque existe una gran cantidad de especies de Aspergillus, el complejo Aspergillus fumigatus es el agente etiológico más común, independientemente de la forma clínica o la condición inicial. Aumento de inmunosupresores y mayor uso de corticoides en enfermedades crónicas

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica ha producido aspergilosis cada vez más pronunciada en los últimos años. La detección de galactomanano y el diagnóstico por imagen radiológico complementan las limitaciones de los cultivos microbiológicos en estos pacientes. Voriconazol y anfotericina B liposomal son el estándar de oro en pacientes que requieren terapia, y posaconazol, itraconazol, caspofungina y otras equinocandinas son alternativas efectivas. El pronóstico depende de las formas clínicas y características del huésped, pero es especialmente malo en las formas invasivas diseminadas.

Introducción

Desde un punto de vista clínico, el término aspergilosis engloba enfermedades con diferente patogenia, como la aspergilosis pulmonar provocada por el ronquido (ABPA), las formas pulmonares crónicas o invasivas o semiinvasivas, las formas invasivas de las vías respiratorias,

formas cutáneas y formas extrapulmonares y/o diseminadas. Todos son producidos por diferentes especies de Aspergillus, principalmente A. fumigatus, A. flavus y A. terreus. es aspergillus

� Nota: Pieza homologada por SEAFORMEC. Consulta las preguntas de cada artículo en: http://www.eslevier.es/eimc/formacion∗ Autor de correspondencia.

Dirección de correo electrónico:[correo electrónico protegido](J. Fortuna).

omnipresente en la naturaleza y la inhalación de conidios es común. Sin embargo, la invasión tisular es rara y ocurre principalmente en pacientes neutropénicos o en aquellos sometidos a algún grado de inmunosupresión celular. La mortalidad en las formas invasivas depende de la forma clínica y de la especie huésped, pero suele superar el 50%1.

Patogénesis

La eliminación de las conidias inhaladas se produce a través de las células epiteliales de las vías respiratorias y principalmente de los macrófagos.

alveolar Limpiar los conidios y, al reconocer ciertos antígenos de la pared celular fúngica, secretar mediadores inflamatorios que promueven el reclutamiento de neutrófilos y la activación de la inmunidad celular, determinantes

dx.doi.org/10.1016/j.eimc.2011.12.005

www.elsevier.es/eimc

http://www.eslevier.es/eimc/formacion

correo a: [email protected]

dx.doi.org/10.1016/j.eimc.2011.12.005

2 microbios

(de agua

vierkanteAbcptbiy

METRO

flcedndaCep2

ffAamNo

AgACnA

rfinmsrod

infiltrado peribronquial o derrame pleural. Al igual que las manifestaciones clínicas, el hallazgo radiológico depende de las características del huésped. Progresión radiológica

El documento se descargó el 05.02.2014 de http://zl.elsevier.es. Queda prohibida la copia para uso personal, la transmisión de este documento de cualquier manera o forma.

02 J. Fortún et al / Enfermo Infecc M

n en la eliminación de hifas y en el montaje de la respuesta inmune1.

Desde un punto de vista histológico, la aspergilosis invasiva (IA) provoca la alteración de los planos tisulares y la invasión vascular mediante la adhesión de los componentes de la superficie de las células fúngicas a los componentes de la pared del vaso, incluida la membrana basal, la matriz extracelular y los constituyentes celulares. Esto conduce al infarto de miocardio de las estructuras distales.

La patogenia de ABPA es una reacción de hipersensibilidad compleja observada en algunos pacientes con asma o fibrosis. Se produce cuando el árbol bronquial es colonizado por spergillus spp., provocando episodios repetidos de obstrucción bronquial, inflamación y afectación de mucosas, que pueden provocar bronquiectasias, fibrosis y dificultad respiratoria. En estos pacientes, hay un aumento en la respuesta Th2 de los linfocitos CD4 en respuesta a Aspergillus spp. a nivel de ronquido y sistémico, con aumento de la producción

interleucina 4, 5 y 13. Esto conduce a un aumento de la eosinofilia y al aumento de los niveles séricos de IgE2.

microbiología

Hasta hace poco tiempo, los caracteres enotípicos se utilizaban para identificar diferentes especies de Aspergillus spp. Actualmente, el uso de técnicas moleculares ha completado esta identificación y ha aumentado el número de especies y subespecies conocidas. Algunas de estas especies no se pueden distinguir por métodos fenotípicos. Dada la complejidad de algunos de estos esquemas de clasificación y la falta de diagnóstico molecular estandarizado, se ha propuesto clasificar algunos aislamientos como miembros de un "complejo de especies"3. al fortalecer la región ITS, la caracterización de patógenos ha aumentado dramáticamente a más de 50 especies en 7 subgéneros y múltiples secciones.

La forma asexual se conoce para la mayoría de las especies de Aspergillus, pero también se conoce una forma teleomorfa (sexual) para algunas especies, incluidas formas patógenas como Pergillus nidulans (teleomorfo: Emericella nidulans), Aspergillus mstelodami (teleomorfo: Eurotium amstelodami) o, más recientemente, el agente causal Aspergillus fumigatus (teleomórfico: Eosartorya fumigata)4 y otros es cada vez más común. En un esfuerzo por simplificar la nomenclatura, el nombre Aspergillus es genérico.

La mayoría de las formas invasivas producen fumigatus complex, el patógeno más común en la sección Fumi-ati (donde se incluyen muchos patógenos, como A. fumigataffinis o. lentulus, entre otros), seguido de A. flavus, A. niger y A. terrestre . inmunosupresión, la lista de especies patógenas se amplió para incluir A. nidulans, A. sydowii, A. alliaceus. avenaceus, A. calidoutus y otros.

normas clínicas

aspergilosis broncopulmonar alérgica

Los signos clínicos de ABPA incluyen episodios recurrentes de obstrucción bronquial en pacientes con asma, fiebre, malestar general, tos con mucosidad oscura, eosiofilia y, a veces, hemoptisis. Los hallazgos radiológicos suelen revelar infiltrados parenquimatosos (generalmente en lóbulos

superior), atelectasias por compactación mucosa y signos característicos de bronquiectasias. Los pacientes muestran evidencia de obstrucción de las vías respiratorias, con atrapamiento de aire y FEV1 reducido y volumen residual aumentado.

el viejo clin. 2012;30(4):201-208

aspergilosis pulmonar crónica

La aspergilosis pulmonar crónica incluye varias condiciones clínicas, como aspergiloma, aspergilosis cavitante crónica, aspergilosis fibrosante crónica y aspergilosis necrotizante crónica.La duración de los síntomas en estas condiciones, a diferencia de la aspergilosis pulmonar aguda, es mayor a tres meses. Suelen afectar a pacientes inmunocompetentes o pacientes con inmunosupresión débil, por lo que es muy típico que presenten precipitados séricos positivos frente a Aspergillus spp., a diferencia de los pacientes severamente inmunosuprimidos con aspergilosis invasiva. El aspergiloma o simplemente aspergiloma es una bola fúngica formada por hifas, fibrina, moco y restos celulares que se aloja o coloniza en la cavidad pulmonar anterior. La aspergilosis cavitante crónica (anteriormente llamada aspergilosis complicada) afecta a pacientes inmunocompetentes que desarrollan una o más caries a lo largo de varios meses, generalmente en los lóbulos superiores, y a medida que progresan pueden desarrollar formas crónicas fibrosantes. Estas formas clínicas de aspergilosis se observan comúnmente en pacientes con tuberculosis, ABPA (ver más adelante), cáncer de pulmón en resolución, neumotórax ampolloso, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y sarcoidosis fibrocavitante. La aspergilosis necrotizante crónica suele afectar a pacientes con algún grado de compromiso inmunitario, como diabetes, alcoholismo, corticoterapia y algunos pacientes con SIDA (Figura 1). Tienen una enfermedad menos crónica (más semanas que meses), por lo que algunos prefieren llamarla aspergilosis pulmonar subaguda.

aspergilosis invasiva

Las formas clínicas locales más comunes de aspergilosis invasiva (AI) ocurren en los pulmones y senos paranasales, aunque la inoculación directa también puede afectar el tracto gastrointestinal o la piel.

La aspergilosis pulmonar puede manifestarse con síntomas inespecíficos. La tríada clásica descrita en pacientes con neutropenia se asocia a: fiebre, dolor pleurítico y hemoptisis. Sin embargo, en cualquier paciente con factores de riesgo (ver más adelante), la presencia de síntomas respiratorios junto con la presencia de nódulos o infiltrados pulmonares debe indicar aspergilosis pulmonar. La radiografía de tórax no es específica, pero la tomografía computarizada (TC) puede mostrar lesiones focales características. La aspergilosis pulmonar suele manifestarse por uno o más nódulos, con o sin cavitación, con consolidación segmentaria o

Figura 1. Aspergilosis necrotizante crónica en un paciente con infección por VIH.

J. Fortún et al./Enferm Infecc Microb

apn(Kpda

epepidcdsdqipLlcmfg

un minuto

visto como una complicación de las infecciones del catéter endovascular o en pacientes dependientes de drogas intravenosas. Por lo general, los pacientes presentan fiebre y embolia séptica.

El documento se descargó el 05.02.2014 de http://zl.elsevier.es. Queda prohibida la copia para uso personal, la transmisión de este documento de cualquier manera o forma.

Figura 2. Signo del halo (A) y menisco aéreo o en forma de media luna (B) en un paciente con leucemia mieloide aguda y aspergilosis invasiva.

La espergilosis pulmonar se ha estudiado principalmente en pacientes neutrogénicos. En estos pacientes, los primeros hallazgos suelen incluir nódulos con un contorno tenue a su alrededor (signo del halo). 2A), por hemorragia y edema alrededor de la lesión. Con tratamiento y evolución favorable, estos nódulos aumentan de tamaño y pueden necrosarse en su parte central, lo que reduce su sensibilidad y favorece el atrapamiento de aire (meniscozereus o creciente) (Figura 2B).

La traqueobronquitis es la forma clínica más frecuente en pacientes trasplantados de pulmón y en menor medida en pacientes con SIDA. El componente predominante es la falta de aliento, tos y expectoración de mohos flemáticos. La radiografía de tórax y la TC pueden ser normales o mostrar engrosamiento de las vías respiratorias,

Infiltrados irregulares o nódulos centrolobulillares. Se han descrito varios patrones: la aspergilosis bronquial obstructiva se asocia con la formación de tapones de moco que producen crecimientos e hifas en las vías respiratorias, pero con poca afectación o invasión de la mucosa; la traqueobronquitis ulcerativa expresa una invasión focal de la mucosa y/o cartílago traqueobronquial por hifas; La traqueobronquitis pseudomembranosa se caracteriza por una extensa

Inflamación e invasión del árbol traqueobronquial con presencia de pseudomembranas y restos necróticos en la mucosa bronquial Los pacientes con trasplante de pulmón pueden desarrollar aspergiosis traqueobronquial como infección del material de sutura. Esta complicación se puede reducir si se utilizan hilos de monofilamento de nailon en lugar de hilos de seda. también se puede observar

formas traqueobronquiales en pacientes con neoplasias hematológicas, trasplante parental5 y EPOC.

Si hay angioinvasión, Aspergillus spp. puede extenderse más

fuera del tracto respiratorio y afecta la piel, el sistema nervioso central (SNC), los ojos, el hígado, los riñones y otras estructuras. A nivel del seno, Aspergillus spp.

a la mucormicosis. Formas localizadas, más indolentes y más claras.

el viejo clin. 2012;30(4):201–208 203

Una forma subaguda puede verse en pacientes con menor grado de inmunosupresión, pero la extensión rinoorbitaria suele ser característica de pacientes con neutropenia prolongada. En ellos, la neutropenia puede explicarse por la ausencia de una reacción inflamatoria y prevalecen los fenómenos necróticos. Sin embargo, suele haber fiebre, congestión nasal, dolor facial y dolor periorbitario. Si la órbita está comprometida, puede haber síntomas oculares (visión borrosa, proptosis, equimosis, parálisis oculomotora o ceguera por trombosis de la arteria central de la retina). La infección puede extenderse al seno cavernoso, causando trombosis y diseminándose al SNC. El diagnóstico por imagen mediante TC o resonancia magnética (RM) puede confirmar lesiones focales, erosión ósea o engrosamiento de la mucosa del seno6. El diagnóstico generalmente requiere múltiples biopsias.

La aspergilosis del SNC puede verse en el contexto de una enfermedad diseminada o como una extensión de la aspergilosis sinusal. Una clínica neurológica puede provocar deterioro cognitivo, deterioro focal o convulsiones. La TC o la RM suelen revelar uno de estos patrones: lesiones anulares compatibles con abscesos cerebrales; infartos corticales o subcorticales con o sin hematomas asociados; o engrosamiento de la mucosa sinusal con engrosamiento dural por extensión (Figura 3). La aspergilosis del SNC se asocia con una tasa de mortalidad superior al 80%1.

La endoftalmitis ocular se puede observar dentro de la aspergilosis diseminada o por agrandamiento corneal secundario a heridas traumáticas infectadas. La infección invasiva provoca la destrucción de las estructuras oculares y grandes déficits funcionales que a veces requieren enucleación.

Endocarditis causada por Aspergillus spp. es menos común que la causada por Candida spp., y generalmente se presenta en válvulas protésicas. Suele ocurrir por contaminación durante el acto quirúrgico de la cirugía valvular7. ellos también pueden

Figura 3. Abscesos cerebrales múltiples causados por Aspergillus spp. en un paciente trasplantado de hígado.

204 J. Fortún et al./Enferm Infecc Microb

arpn

lreAte(

simulador

nslnp

ygefidqiddlimecigymú

El documento se descargó el 05.02.2014 de http://zl.elsevier.es. Queda prohibida la copia para uso personal, la transmisión de este documento de cualquier manera o forma.

Figura 4. Biopsia de piel. Tinción PAS (360 × 480). Hifas de Aspergillus spp. invasión vascular y trombosis.

A pesar de ser una infección endovascular, los hemocultivos rara vez son positivos, como ocurre con todas las formas de aspergilosis. El pronóstico es malo, incluso con tratamiento médico-quirúrgico combinado.

La aspergilosis cutánea suele ser primaria, tras inoculaciones locales, traumatismos abiertos, catéteres vasculares, quemaduras, apósitos contaminados, etc.; y es menos frecuente en el contexto de infecciones diseminadas. Angioinvasividad de Despergillus spp. hace que estas lesiones sean frecuentemente necróticas y su diagnóstico requiere biopsia profunda, extensión subcutánea y confirmación de invasión tisular por hifasfigmo. 4).

La aspergilosis gastrointestinal puede causar invasión local y manifestarse como fiebre tifoidea, úlcera duodenal, dolor abdominal y/o

querida8.

actores de riesgo

Los factores de riesgo son aquellas condiciones que comprometen la respuesta inmune pulmonar y sistémica a la inhalación de esporas. La invasión es apropiada después de la inhalación de grandes cantidades de conidios (por ejemplo, construcción o demolición), o cuando las características del paciente no permitan una eliminación adecuada.

Los factores de riesgo clásicos son la neutropenia grave prolongada y el uso de altas dosis de corticoides u otros fármacos.

causando inmunodeficiencia celular severa. Sin embargo, en los últimos años hemos visto un número creciente de formas invasivas de aspergilosis en pacientes con niveles más bajos de inmunosupresión, como los pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos (UCI), principalmente pacientes con EPOC que reciben corticoides inhalados o sistémicos. . terapia9. especialidades

La frecuencia de la inflamación se observa en pacientes con trastornos hematológicos. De estos, los siguientes generalmente se consideran en riesgo: neutropenia severa (neutrofia

< 100/mm3) y prolongada (> 14 días) o si se produce como consecuencia una importante falta de inmunidad celular

ioterapia, radioterapia, infección por citomegalovirus (CMV), enfermedad de injerto contra huésped (EICH) o tratamiento con corticoides, anti-TNF o alemtuzumab9,10. El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TPH) pertenece a este grupo.

Cordón ético o con desajuste HLA, TCMH con EICH, leucemias agudas (mieloblásticas o linfoblásticas) y SMD en inducción, reinducción o recuperación. A nosotros

En los últimos años se han asociado otros factores de riesgo de IA

el viejo clin. 2012;30(4):201-208

asociado a comorbilidades, tratamiento inmunosupresor, niveles de contaminación atmosférica ambiental y determinadas predisposiciones genéticas. Respecto a esto último, se destaca la importancia de diversos polimorfismos genéticos (lectina de unión a manosa [mannose-binding lectin –MBL-, Toll-like receptor [TLR4-2], dectina-1, plasminógeno, inteleukina-10, surfactante pulmonar, etc.) ha sido revelado. .11,12).

En pacientes trasplantados hepáticos, la frecuencia de AI se estima entre el 1 y el 9%9,13. Esta población se caracteriza por una serie de factores específicos que aumentan significativamente el riesgo de IA. Tanto el retrasplante como la insuficiencia renal se encuentran entre los factores de riesgo más importantes14,15. Otros factores asociados a la aparición de AI son la necesidad de trasplante por insuficiencia hepática fulminante, infección por CMV y estancia prolongada en la UCI.

La incidencia de AI en el trasplante de pulmón es más alta entre los receptores de TOS y varía del 4 al 23,3%. Colonización de las vías respiratorias por Aspergillus spp. Durante los primeros 6 meses después del trasplante, el riesgo de contraer la enfermedad aumenta 11 veces. Otros factores que confieren un mayor riesgo en esta población son la isquemia de la anastomosis bronquial, el trasplante de pulmón único, la hipogammaglobulinemia, la colocación de prótesis bronquiales y la infección por CMV9,16. La mortalidad de la AI en trasplante pulmonar depende del cuadro clínico. Los pacientes con traqueobronquitis tienen una tasa de mortalidad de alrededor del 25%, mientras que la de los pacientes con enfermedad pulmonar invasiva es del 67 al 82%16.

La incidencia de AI en pacientes de UCI oscila entre el 0,3 y el 5,8%9,17-19, y la infección se asocia a una mortalidad por cualquier causa que puede superar el 80%, con una mortalidad atribuible del 20% . Garnacho-Montero et al.17 confirmaron el aislamiento de Aspergillus spp., en un estudio multicéntrico prospectivo realizado en 73 UCI de España. en 36 (2%) de 1756 pacientes, con confirmación de invasión en el 55%. La EPOC y el tratamiento con corticosteroides fueron identificados por análisis multivariado como los únicos factores asociados con el aislamiento de Aspergillus spp. La mortalidad fue del 50% en los pacientes colonizados y alcanzó el 80% en el grupo de IA.

Los pacientes pediátricos con mayor riesgo de AI son los receptores de trasplante de órganos sólidos (SOT), los que se someten a un trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT), los pacientes con neoplasias malignas hematológicas y los pacientes con inmunodeficiencias primarias o adquiridas. Además, existen enfermedades raras con una mayor incidencia de IA, como la enfermedad granulomatosa crónica o la deficiencia de lectina relacionada con manosa.

Diagnosticar

El diagnóstico de la IA es difícil debido al riesgo de colonización y contaminación y al bajo valor predictivo de los cultivos de muestras respiratorias, principalmente de esputo. La Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) y el American Mycosis Study Group (MSG) desarrollaron recomendaciones diagnósticas para la infección fúngica invasiva21, que fueron revisadas recientemente22. Estas recomendaciones establecen tres criterios diagnósticos: infección comprobada, infección probable o posible infección (tabla 1). Estas tres categorías se determinan después del análisis de tres características del paciente: a) estado basal, b) cuadro clínico, incluido el cuadro radiológico, yc) documentación microbiológica o histológica. La detección de galactomanano (GM) es, junto con la TC

las pruebas no basadas en cultivos que más contribuyen al diagnóstico de la IA. Su uso ha demostrado ser de máxima utilidad en el seguimiento de pacientes oncohematológicos23. Nuestro grupo confirmó una sensibilidad del 56% en el diagnóstico de IA

J. Fortún et al./Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;30(4):201–208 205

Tabla 1 Criterios a considerar en el diagnóstico de infección fúngica invasiva.

A) Patología fundamental - episodio reciente de neutropenia (<500/mm3) durante más de

10 días - Trasplante alogénico de médula ósea - Uso prolongado de esteroides a dosis moderadas > 0,3 mg/kg/día

de equivalente de prednisona durante más de tres semanas (excepto aspergilosis broncopulmonar alérgica)

- Tratamiento con inmunosupresores de células T, como ciclosporina, tacrolimus, bloqueadores del TNF-β, anticuerpos monoclonales específicos (como alemtuzumab) o análogos de nucleósidos, en los últimos 90 días

– Inmunodeficiencia congénita grave (como enfermedad granulomatosa crónica o inmunodeficiencia combinada grave)

B) Criterios clínicos y radiológicos - Infección de vías respiratorias bajas con presencia de

siguientes signos: • Lesiones densas y bien definidas (con o sin signo de halo) • Signo de atrapamiento de aire • Cavitación

– Traqueobronquitis (úlcera, nódulo, pseudomembrana, placa o erosión en la broncoscopia)

– Infección de los senos paranasales, asociada con cualquiera de los siguientes síntomas: • Dolor agudo localizado • Úlcera nasal con costra negra • Desgarro en la barrera ósea, incluida la cuenca del ojo

– Infección del sistema nervioso central, con presencia de alguno de los siguientes signos: • Lesión focal en pruebas de imagen • Engrosamiento meníngeo (tomografía computarizada o resonancia magnética)

C) Criterios microbiológicos (micológicos) – Análisis directo (citología, microscopía directa o cultivo) – Hongos filamentosos en esputo, lavado broncoalveolar, cepillado

aspirado bronquial o sinusal, indicado por: • Presencia de hifas • Cultivo de hongos filamentosos (p. ej., especies de Aspergillus, Fusarium, Zygomycetes o Scedosporium)

– Pruebas indirectas (detección de antígenos) – Aspergilosis: galactomanano en suero, plasma, lavado

Líquido broncoalveolar o cefalorraquídeo - Infección fúngica invasiva (no criptocócica o mucosa):

�-D-glucano sérico

Infección comprobada: confirmada por histología o cultivo de tejido estéril. Posible infección: A + B + C (al menos un factor de cada grupo). Posible infección: A + B (al menos un factor de cada grupo). F

pp�

rctasEraaEgdbrscsf

Tabla 2. Criterios diagnósticos de aspergilosis broncopulmonar alérgica

- Antecedentes de asma - Pruebas cutáneas de respuesta inmediata a Aspergillus spp. – Precipitinas séricas frente a Aspergillus spp. - Concentración sérica de IgE > 417 UI/ml - Eosinofilia periférica > 500 células/mm3

- Infiltrados pulmonares en radiografía de tórax o TC

trasplantado La anfotericina B liposomal también ha demostrado su valor

El documento se descargó el 05.02.2014 de http://zl.elsevier.es. Queda prohibida la copia para uso personal, la transmisión de este documento de cualquier manera o forma.

Fuente: Adaptado de De Pauw B et al.22.

liberaciones hepáticas24. La especificidad de GM se reduce debido a la posibilidad de resultados falsos positivos, generalmente asociados con el uso de -lactámicos25,26.

El diagnóstico diferencial es interesante para estos pacientes. Varios hongos filamentosos pueden causar infecciones similares a las de Aspergillus spp. Los factores de riesgo de estos hongos también son similares a los de la despergilosis. Sin embargo, su confirmación microbiológica puede ser determinante para determinar el tratamiento adecuado. El efecto Halo de Scedosporium prolificans se puede observar en infecciones con otros hongos y en infecciones con Pseudomonas aeruginosa1. Los hongos del orden mucorales (mucomicosis o zigomicosis) también causan rinosinusitis con extensión al SNC, con hallazgos clínicos y radiológicos similares. Sin embargo, la aspergilosis rinocerebral se observa a menudo en la neutropenia prolongada, y este tipo de mucor-

La osis, aunque también presente en pacientes neutropénicos, es más común en la diabetes descompensada. Las formas cerebrales también se pueden ver en infecciones con otros.

- Bronquiectasias centrales en TAC - Aumento específico de IgE e IgG frente a Aspergillus fumigatus en suero

hongos, incluidos mucorales, Fusarium spp., Scedosporium spp. y hongos dematiosis (o feohifomicosis)9.

El diagnóstico de ABPA incluye criterios clínicos, radiológicos e inmunológicos. La tabla 2 contiene los criterios diagnósticos de ABPA2,27.

Además de la sospecha clínica y los hallazgos radiológicos, el diagnóstico de aspergilosis pulmonar crónica incluye la presencia de precipitinas séricas positivas y el aislamiento microbiológico (o citohistológico) en muestras de pulmón. A veces muestran GM en suero positivo, generalmente formas necrotizantes. Más de la mitad de estos pacientes tienen títulos de IgE positivos contra Aspergillus spp., y algunos tienen IgE total elevada sin diagnóstico de ABPA. En el 10-40% de los casos de aspergilosis pulmonar crónica, el esputo muestra la presencia de Aspergillus en cultivo, y el número es mayor cuando se realiza la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (70%). El papel de GM y β-D-glucano en estos pacientes no está claro. En una serie retrospectiva de 48 pacientes con aspergiloma, la determinación de GM tuvo una sensibilidad del 38% en suero y del 92% en lavado broncoalveolar28.

Tratamiento de infecciones causadas por Aspergillus spp.

El complejo Aspergillus fumigatus causa más del 50% de los casos de IA y generalmente es sensible a la anfotericina B, voriconazol, itraconazol, posaconazol y equinocandinas. A. terreus y A. nidulans son resistentes a anfotericina B. Dentro de la sección Fumigati existen especies resistentes a anfotericina B y voriconazol, como A. lentulus y A. fumigataffiinis29. Las cepas de A. calidoustus también suelen ser resistentes a los azoles. Pero quizás lo más preocupante sea la aparición en los últimos dos años de cepas de A. fumigatus resistentes a voriconazol e itraconazol, principalmente en los Países Bajos y el norte de Europa30. Aunque su origen no está claro, se le ha atribuido un posible origen ecológico en relación con los fertilizantes de jardín y se ha relacionado con un mecanismo de resistencia asociado a la mutación TR-L98H del gen que codifica cyp51A, lo que le confiere un carácter clonal31, aunque el desarrollo de resistencia adquirida a voriconazol durante el tratamiento a largo plazo32.

Tratamiento inicial de la aspergilosis invasiva

Recientemente se han publicado varias guías para el manejo de la inteligencia artificial9,33. Existe un amplio consenso para considerar al voriconazol como el fármaco de elección para la IA, tras un estudio que mostró superioridad a la anfotericina B convencional, donde alcanzó una tasa de respuesta de 53 vs. 32% y mayor supervivencia a las 12 semanas (71 vs. 58%)34. Voriconazol puede limitar su uso en insuficiencia hepática o en pacientes que reciben medicamentos con riesgo de interacción, especialmente calcineurina en pacientes

eficacia en el tratamiento inicial de la inflamación con resultados similares a los obtenidos con voriconazol35. En este estudio, una dosis de 10 mg/kg/día no produjo mejoría en comparación con una dosis de 3 mg/kg/día (~50%

http://es.wikipedia.org/wiki/Reacci%C3%B3n_en_cadena_de_la_polimerasa

2 Microbiola Klin. 2012;30(4):201-208

ellaidscmaeptstef

snyecdlccvepteepgd

csehmvdGd

msphlltUtprd

Tabla 3. Indicaciones de cirugía de la aspergilosis invasiva

Situaciones clínicas Procedimiento indicado

Lesiones cerca de los principales vasos sanguíneos y/o pericardio

resección de la lesión

Afectación del saco pericárdico Pericardiectomía Invasión de la pared torácica por

lesión pulmonar Resección de la lesión y pared torácica del pulmón (posibilidad de reconstrucción posterior)

Empiema Drenaje del drenaje torácico o incluso drenaje quirúrgico y toracotomía (si es organizado o infiltrante)

Hemoptisis por lesión pulmonar cavitada

Resección de cavidad versus embolización

Desbridamiento y resección de piel y tejidos blandos con márgenes amplios

Catéteres y prótesis vasculares infectados

quitando el dispositivo

Endocarditis Resección y remoción de vegetación y válvula infectada

Osteomielitis Desbridamiento y limpieza del tejido afectado, con posibilidad de reconstrucción posterior (injertos musculoesqueléticos, injertos óseos)

Sinusitis Limpieza, curetaje y resección del tejido afectado

Compromiso del sistema nervioso central

Resección y extirpación de tejido enfermo y lesiones ocupantes de espacio

Endoftalmitis/Panoftalmitis Vitrectomía, evisceración o enucleación, según corresponda

Obstrucción de vías biliares extrahepáticas o perihepáticas

Resección, escisión y limpieza o colocación de drenajes intraluminales o stents

El documento se descargó el 05.02.2014 de http://zl.elsevier.es. Queda prohibida la copia para uso personal, la transmisión de este documento de cualquier manera o forma.

06 J. Fortún et al / Enfermo Infecc M

eficacia en ambos brazos) y fue peor tolerado. En un estudio que analizó el uso de caspofungina en el tratamiento de primera línea de la IA en pacientes con neutropenia alta, no se lograron los resultados esperados, siendo la eficacia (33%) inferior a la deseada36. Sin embargo, a diferencia de los estudios de voriconazol34 y AmB-L35, el estudio de caspofungina36 incluyó solo pacientes con IA comprobada o probable, lo que requirió el reclutamiento de pacientes con enfermedad más avanzada. Se interrumpió el estudio en receptores de HSCT.

demasiado pronto debido a la falta de empleo37. Sin embargo, a pesar del menor número de pacientes incluidos en las revistas, ya diferencia de lo ocurrido en el estudio con pacientes no trasplantados36, se lograron los objetivos planteados y caspofungina se considera eficaz y segura en el tratamiento microbiológico de la IA. No existen estudios que contrasten adecuadamente el uso de mica-ungina, anidulafungina o posaconazol en IA de primera línea.

Rescate y tratamiento combinado de la aspergilosis invasiva

Como terapia adyuvante en casos refractarios o intolerantes se pueden utilizar formulaciones lipídicas de AmB o voriconazol (cuando se usa como primera línea), caspofungina38, posaconazol39.

micafungina40; todos tienen una tasa de respuesta en esta indicación del 40-50%. Aunque el itraconazol tiene una experiencia favorable, no se recomienda su uso porque su mecanismo de acción es similar al del voriconazol, pero tiene una biodisponibilidad más pobre.

edad En general, para un tratamiento de urgencia es recomendable cambiar de grupo terapéutico o utilizar terapia combinada. Se registraron respuestas favorables con la combinación de oriconazol y caspofungina en pacientes oncohematológicos41 y en trasplantados42, o con ambisom-caspofungina43. Un estudio prospectivo de voriconazol vs. Voriconazol anidulafungina se utiliza actualmente en el tratamiento inicial de la inflamación en pacientes con neoplasias malignas hematológicas. Desde un punto de vista teórico, sin contradecir estudios clínicos controlados, el tratamiento combinado puede estar indicado en el tratamiento de rescate en pacientes raros, con enfermedad diseminada y en pacientes con afectación del SNC44.

Duración del tratamiento y medidas adicionales en pergilosis invasiva

No se pueden dar recomendaciones generales sobre la duración del tratamiento y en todo caso deben individualizarse según la evolución clínica y radiológica. Se recomienda continuar el tratamiento hasta que desaparezcan los síntomas radiológicos, por lo general entre 6 y 12 semanas como mínimo. Puede ser recomendable extender el tratamiento con voriconazol oral a

varias semanas para el tratamiento de posibles microfocos residuales de aspergilosis. El control de los niveles séricos de M, si bien es útil para predecir la respuesta inicial, no lo es para determinar la duración del tratamiento.

Las indicaciones quirúrgicas de AL disminuyen a medida que mejora el pronóstico con el tratamiento. si esto es

la situación hematológica lo permite, especialmente el número de leches, la resección quirúrgica está indicada en casos de hemoptisis, cuando es masiva o secundaria a lesión

localizado cerca de grandes vasos sanguíneos, en caso de enfermedad de los senos paranasales, en caso de infiltración del pericardio, grandes vasos sanguíneos, hueso, tejido subcutáneo o sistema nervioso central durante el tratamiento, si las lesiones son aisladas.n estudio con un pequeño número de pacientes con inflamación del sistema nervioso central

El tratamiento con voriconazol confirmó una mejor evolución en los pacientes operados45; sin embargo, hay pacientes que responden al tratamiento en esta situación sin cirugía. Se puede considerar el tratamiento quirúrgico de las lesiones residuales.

Fuente: Adaptado de Fortún J et al.9.a Mayor tasa de recaída.

antes de someterse a otro episodio de alto riesgo como quimioterapia intensiva o HSCT. También se debe considerar la cirugía en caso de lesiones pulmonares cavitadas residuales, en presencia de hemoptisis recurrente o amenazada, o con episodios de sobreinfección bacteriana severa1. En los casos de endocarditis, dado el mal pronóstico del propio tratamiento médico, se recomienda la intervención quirúrgica y el recambio valvular o del tejido afectado para el tratamiento de esta forma de la enfermedad. Las indicaciones y el tipo de cirugía en el tratamiento de la AL se resumen en la tabla 3.

Siempre que sea posible, se debe reducir el factor de riesgo asociado. Por lo tanto, las dosis de inmunosupresores, especialmente esteroides, deben suspenderse (si es posible) o reducirse.El uso de factor estimulante de granulocitos o factor estimulante de granulocitos-macrófagos es común en pacientes con neutropenia para acelerar su recuperación46. También se ha utilizado interferón (IFN) gamma en algunos de estos pacientes. Sin embargo, no hay evidencia de que estas medidas estén asociadas con una reducción de la mortalidad.

Tratamiento de la aspergilosis invasiva en poblaciones especiales

El uso de voriconazol (o posaconazol o itraconazol) en la IA siempre debe controlarse con la determinación de los niveles séricos, teniendo en cuenta la variabilidad de la absorción y el metabolismo y las posibles interacciones medicamentosas. La Tabla 4 ilustra los niveles séricos recomendados para el uso de triazol. Tratamiento de la IA en otro tipo de pacientes inmunológicos

deprimido, no hematológico, puede tener algunas características distintivas. Los triazoles son inhibidores muy potentes de la isoenzima del complejo hepático CYP34A, por lo que aumentan significativamente las concentraciones séricas.

J. Fortún et al./Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;30(4):201–208 207

Tabla 4 Valores de triazol sérico recomendados para el tratamiento de infecciones fúngicas.

Comentario antifúngico Niveles séricos recomendados para su uso en la profilaxis

Valores séricos recomendados para su uso en el tratamiento

Itraconazol Determinar del cuarto al séptimo día y cuando no haya respuesta, disfunción gastrointestinal o posibles interacciones medicamentosas

> 0,5 µg/ml > 1-2 µg/ml

Voriconazol Determinar del cuarto al séptimo día. Se recomienda particularmente en ausencia de respuesta, disfunción gastrointestinal, interacciones potenciales, conversión de administración intravenosa a oral, insuficiencia hepática grave y síntomas o signos neurológicos.

> 0,5 µg/ml > 1-2 µg/ml < 5-6 µg/ml

Posaconazol Determinar del cuarto al séptimo día. Está especialmente recomendado en ausencia de respuesta, disfunción gastrointestinal, posibles interacciones medicamentosas

> 0,5 µg/ml (0,35 µg/ml 3-5 horas de sueño drugog dana, 0,7 µg/ml 3-5 horas de sueño

> 1-1,5 µg/ml

liiedctdnugdd2dCmdcfm

mrqfmtlnlstmmpdyacana

El documento se descargó el 05.02.2014 de http://zl.elsevier.es. Queda prohibida la copia para uso personal, la transmisión de este documento de cualquier manera o forma.

Fonte: retirado de Fortún J et al.9.

Principales inmunosupresores (inhibidores de la calcineurina - inhibidores de la enzima mTOR; everolimus, sirolimus)47. Eleltraconazol aumenta la concentración sérica de CsA o tacrolimus en un 40-83%. En el caso del voriconazol, la dosis del inhibidor de la calcineurina debe reducirse en un 50-60%. El uso de voriconazol y sirolimus está formalmente contraindicado, aunque algunos autores lo han utilizado reduciendo la dosis de sirolimus entre un 75 y un 90%48. El uso de posacoazol requiere una reducción de la dosis de tacrolimus o CsA entre un 60 y un 75%. Las equinocandinas tienen pocas interacciones farmacológicas, siendo la caspofungina la más adictiva y la ani-ulafungina la menos. El uso de caspofungina disminuye la concentración de tacrolimus en un 0% aproximadamente y la CsA puede aumentar la concentración de caspofungina en un 35% aproximadamente49. La micafungina es un inhibidor suave de la enzima YP3A, que puede aumentar la concentración de sirolius en un 20 %50. Estudios farmacocinéticos de anidulafungina

No se ha demostrado que sea necesario ajustar la dosis cuando se usan otros inmunosupresores. La profilaxis de la infección fúngica invasiva, incluida la IA, en pacientes sometidos a TOS es

mencionados en otra parte de esta monografía. Número de ensayos clínicos bien controlados del tratamiento

Se reduce la probabilidad de infecciones por hongos filamentosos en pediatría. Los niños, especialmente los recién nacidos, toleran mejor la anfotericina B convencional (desoxicolato) que los adultos. Se prefieren las formulaciones lipídicas de anfotericina B en niños.

los ancianos y cuando se puede prever un período de tratamiento más prolongado. La cinética del metabolismo del voriconazol es lineal en niños en comparación con los adultos, requiriendo dosis más altas en niños para alcanzar niveles terapéuticos, aunque los niveles

El plasma es muy variable. La evidencia reciente indica que la biodisponibilidad de voriconazol administrado por vía oral es de entre 45-81% en pacientes

menores de 12 años, muy lejos del 96% estimado en adultos51. Datos de uso actual

El osaconazol y otros azoles más nuevos en niños menores de 13 años son limitados, pero parecen indicar que los perfiles farmacodinámicos y de toxicidad son bastante similares a los observados en niños menores de 13 años.

adultos Aunque no existen ensayos clínicos aleatorizados que comparen agentes antifúngicos pediátricos para IA, estudios prospectivos abiertos han mostrado tasas de respuesta con voriconazol en el tratamiento de casos pediátricos similares a las de adultos tratados con voriconazol o anfotericina B52 liposomal.

tratamiento de la aspergilosis pulmonar crónica53

Es necesaria la individualización de estos pacientes. En casos de aspergiloma simple, solo se recomienda la resección.

en el séptimo día)

Cirugía en casos sintomáticos, especialmente si hay hemoptisis. En estos pacientes puede ser necesario el tratamiento antifúngico si la cirugía no es posible y hay evolución clínica o radiológica. En casos de hemoptisis potencialmente mortal e imposibilidad quirúrgica, la embolización puede ser adecuada. No se recomienda el tratamiento (médico o quirúrgico) de los aspergilomas asintomáticos sin progresión radiológica. El pronóstico de la cavitación crónica o la aspergilosis fibrosa sin tratamiento conlleva una tasa de mortalidad a los 3 y 7 años del 25 y el 70%, respectivamente. Por tanto, se recomienda tratamiento con voriconazol (200 mg/12 h) o itraconazol (200 mg/12 h) y monitorización de los niveles séricos. También se ha utilizado posaconazol con buenos resultados. La duración requerida suele ser de por vida, pudiendo iniciarse en los pacientes más graves tratamiento intravenoso con voriconazol o anfotericina. Micafungin también se ha utilizado en algunos de estos casos con resultados similares. En pacientes con formas necrotizantes también se recomienda un abordaje terapéutico similar, ya que estas formas clínicas son más agresivas.

Tratamiento de la aspergilosis broncopulmonar alérgica2

El tratamiento con ABPA tiene como objetivo controlar los episodios inflamatorios y limitar la progresión del daño pulmonar. Los corticosteroides son el pilar del tratamiento, pero existe alguna evidencia de beneficio en el tratamiento combinado con itraconazol o voriconazol. Un episodio agudo (Etapa I) o exacerbaciones recurrentes (Etapa III) se trata con 0,5 a 1 mg/kg/día de prednisona durante 14 días, disminuyendo gradualmente hasta la interrupción durante 3 a 6 meses. El estadio II (remisión) y el estadio V (fibrosis pulmonar) no requieren corticosteroides. En estadio IV (asma corticodependiente), en casos de requerimiento elevado de corticoides o en casos de recaídas frecuentes, se recomienda tratamiento con itraconazol y voriconazol durante 16 semanas. Omalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra IgE. En un estudio de 7 niños con fibrosis quística y ABPA mal controlada con corticosteroides, la administración de omalizumab (300 a 375 mg por vía subcutánea cada dos semanas) dio como resultado una mejoría clínica y el cese de los corticosteroides en todos los niños con un seguimiento de 11 a 18 años. semanas, meses54 En otro estudio abierto en 16 adultos con ABPA sin fibrosis quística, 1 año de uso de omelizumab también se asoció con una reducción de las exacerbaciones y el uso de corticosteroides en comparación con los episodios del año anterior sin omelizumab55.

Bibliografía

1. Sujetador Segal. Aspergilosis. N Engl J Med. 2009;360:1870-84,2. Agarwal R. Aspergilosis broncopulmonar alérgica. cofre 2009;135:805-26.

2 microbios

El documento se descargó el 05.02.2014 de http://zl.elsevier.es. Queda prohibida la copia para uso personal, la transmisión de este documento de cualquier manera o forma.

08 J. Fortún et al / Enfermo Infecc M

3. Balajee SA, Marr KA. Identificación fenotípica y genotípica de Aspergillus patógeno humano. Futuro Microbiol. 2006; 1:435-45.

4. O'Gorman CM, Fuller HT, Dyer PS. Descubrimiento del ciclo sexual en el hongo patógeno oportunista Aspergillus fumigatus. Naturaleza. 2009;457:471-4.

5. Van Assen S, Bootsma GP, Verweij PE, Donnelly JP, Raemakers JM. Traqueobronquitis por Aspergillus después de un trasplante alogénico de médula ósea. Transplante de médula osea. 2000;26:1131–2.

6. Sivak-Callcott JA, Livesley N, Nugent RA, Rasmussen SL, Saeed P, Rootman J. Aspergilosis sino-orbital invasiva localizada: características. Br J Ophthalmol. 2004;88:681–7.

7. El-Hamamsy I, Dürrrleman N, Stevens LM, Perrault LP, Carrier M. Aspergillusendocarditis met cirurgia cardíaca. Ann Thorac Surg. 2005;80:359-64.

8. González-Vicent M, Díaz MA, Colmenero I, Sevilla J, Madero L. Aspergilosis gástrica primaria después del trasplante de células progenitoras autólogas de sangre periférica: una presentación inusual de aspergilosis invasiva. Transpl InfectDis. 2008;10:193–6.

9. Fortún J, Carratalá J, Gavaldá J, Lizasoain M, Salavert M, de la Cámara R, et al., SEIMC Medical Micology Study Group (GEMICOMED). Directrices para el tratamiento de la enfermedad fúngica invasiva Aspergillus spp. y otros hongos publicados por la Actualización de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC). Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29:435-54.

0. García-Vidal C, Upton A, Kirby KA, Marr KA. Epidemiología de las infecciones fúngicas invasivas en receptores de trasplantes alogénicos de células madre: factores biológicos de riesgo de infección en el tiempo posterior al trasplante. Clin Infect Dis.2008;47:1041-50.

1. Ferwerda B, Ferwerda G, Plantinga TS, Willment JA, van Spriel AB, Venselaar H, et al. Deficiencia de dectina-1 humana e infección micótica mucocutánea. N Inglés JMed. 2009;361:1760-7.

2. Bochud PY, Chien JW, Marr KA, Leisenring WM, Upton A, Janer M, et al.. Polimorfismo del receptor 4 tipo Toll en la aspergilosis en el trasplante de células madre. Nuevo Inglés J Med. 2008;359:1766-77.

3. Pappas PG, Alexander BD, Andes DR, Hadley S, Kauffman CA, Freifeld A, et al. Clin InfectDis. 2010;50:1101-11.

4. Gavalda J, Len O, San Juan R, Aguado JM, Fortun J, Lumbreras C, et al.. Factores de riesgo de aspergilosis invasiva en receptores de trasplantes de órganos sólidos: un estudio de casos y controles. Clin Infect Dis. 2005; 41:52–9.

5. Fortun J, Martín-Dávila P, Moreno S, Barcena R, de Vicente E, Honrubia A et al.. Factores de riesgo de aspergilosis invasiva en receptores de trasplante hepático. Trasplante de hígado, 2002;8:1065-70.

6. Gavaldà J, Román A. Infección en trasplante pulmonar. Enferm infecta a MicrobiolClin. 2007;25:639-49.

7. Garnacho-Montero J, Amaya-Villar R, Ortiz-Leyba C, Leon C, Alvarez-Lerma F, Nolla-Salas J, et al.Isolation of Aspergillus spp. del paciente crítico: factores de riesgo, cuadro clínico y evolución. Crit Care.2005;9:R191-9.

8. Vandewoude KH, Blot SI, Depuydt P, Benoit D, Temmerman W, Colardyn F, et al.Relevancia clínica del aislamiento de Aspergillus a partir de muestras de las vías respiratorias en pacientes en estado crítico. Cuidado crítico. 2006;10:R31.

9. Bulpa P, Dive A, Sibille Y. Aspergilosis pulmonar invasiva en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Eur Respire J. 2007;30:782–800.

0. Lambourne J, Agranoff D, Herbrecht R, Troke PF, Buchbinder A, Willis F, et al Asociación de deficiencia de lectina de unión a manosa con aspergilosis invasiva aguda en pacientes inmunocomprometidos. Clin Infect Dis. 2009;49:1486-91.

1. Ascioglu S, Rex JH, de Pauw B, Bennett JE, Bille J, Crokaert F, et al Definición de infecciones fúngicas invasivas oportunistas en pacientes inmunocomprometidos con cáncer y trasplante de células madre hematopoyéticas: un consenso internacional. Clin Infect Dis. 2002; 34:7-14.

2. De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, Stevens DA, Edwards JE, Calandra T, et al. Las definiciones de Herziene van invasieve schimmelziekten van de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer/Grupo Cooperativo de Infecciones Fúngicas Invasivas y el Grupo de Consenso de Enfermedades Infecciosas del Instituto Nacional de Alergias y Micosis (EORTC/MSG). Clin Infect Dis. 2008;46:1813-21.

3. Pfeiffer CD, Fine JP, Safdar N. Diagnóstico de aspergilosis invasiva mediante la prueba de galactomanano: un metanálisis. Clin Infect Dis. 2006;42:1417-27.

4. Fortun J, Martín-Dávila P, Alvarez ME, Sánchez-Sousa A, Quereda C, Navas E, et al., Liver Transplant Group, Hospital Ramon y Cajal. Inmunoensayo enzimático sándwich de antigenemia de Aspergillus como método de serodiagnóstico para la aspergilosis invasiva en receptores de trasplante de hígado. Trasplante. 2001;71:145-9.

5. Aubry A, Porcher R, Bottero J, Touratier S, Leblanc T, Brethon B, et al Ocurrencia y cinética de resultados falsos positivos en la prueba de Aspergillus galactomannan después del tratamiento con antibióticos betalactámicos en pacientes con trastornos hematológicos. J. Clin Microbiol. 2006;44:389-94.

6. Fortún J, Martín-Dávila P, Álvarez ME, Norman F, Sánchez-Sousa A, Gajate L, et al.. Resultados falsos positivos de la antigenemia de Aspergillus galactomannan en receptores de trasplante de hígado. Trasplante. 2009;87:256-60.

7. Stevens DA, Moss RB, Kurup VP, Knutsen AP, Greenberger P, Judson MA, et al.. Aspergilosis broncopulmonar alérgica en la fibrosis quística - estado del arte: Cys-

Konsenzusna konferencija Titic Fibrosis Foundation. Clin Infect Dis. 2003;37 Suplemento 3:S225-64.

8. Park SY, Lee SO, Choi SH, Jeong JY, Sung H, Kim MN, et al.. Pruebas de líquido de lavado broncoalveolar en suero y galactomanano en pacientes con aspergiloma pulmonar. Clin Infect Dis. 2011;52:e149-52.

el viejo clin. 2012;30(4):201-208

9. Alcazar-Fuoli L, Mellado E, Alastruey-Izquierdo A, Cuenca-Estrella M, Rodríguez-Tudela JL. Aspergillus sección Fumigati: patrones de susceptibilidad antifúngica e identificación basada en secuencias. Agentes antimicrobianos Chemother, 2008;52:1244-51.

0. Verweij PE, Mellado E, Melchers WJ. Tentna aspergilloza multidrogas sobre triazol. NEgl J Med. 2007;356:1481-3.

1. Snelders E, Huis In't Veld RA, Rijs AJ, Kema GH, Melchers WJ, Verweij PE. Moguće okolišno podrijetlo otpornosti Aspergillus fumigatus na medicinske triazole. Apple Environ Microbiol. 2009;75:4053–7.

2. Arendrup MC, Mavridou E, Mortensen KL, Snelders E, Frimodt M, Ller N, et al.Desarrollo de resistencia a azoles en Aspergillus fumigatus durante la terapia con azoles asociada con virulencia alterada. Más uno. 2010;5:e10080.

3. Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, Herbrecht R, Kontoyiannis DP, Marr KA y otros Tratamiento de la aspergilosis: pautas de práctica clínica de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América. Clin Infect Dis. 2008;46:327-60.

4. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, Bennett JE, Greene RE, Oestmann JW, et al. Voriconazol versus anfotericina B para el tratamiento primario de la aspergilosis invasiva. N Engl J Med. 2002;347:408-15.

5. Cornely OA, Maertens J, Bresnik M, Ebrahimi R, Ullmann AJ, Bouza E, et al.Anfotericina B liposomal como terapia inicial para la infección fúngica invasiva: un ensayo aleatorizado que compara un régimen de carga alta con dosificación estándar (AmBiLoadtrial). Clin Infect Dis. 2007;44:1289-97.

6. Viscoli C, Herbrecht R, Akan H, Baila L, Sonet A, Gallamini A, et al., ensayo EORTChaze II de caspofungina como tratamiento de primera línea en pacientes hematológicos con aspergilosis invasiva. J Quimioterapia antimicrobiana. 2009;64:1274-81.

7. Herbrecht R, Maertens J, Baila L, Aoun M, Heinz W, Martino R, et al.. Terapia de primera línea con caspofungina para la aspergilosis invasiva en pacientes con trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas: un estudio de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento de cáncer. Transplante de médula osea. 2010;45:1227-33.

8. Maertens J, Raad I, Petrikkos G, Boogaerts M, Selleslag D, Petrsen FB, et al.Eficacia y seguridad de caspofungina en el tratamiento de la aspergilosis invasiva en pacientes resistentes o intolerantes a la terapia antimicótica convencional. Clin Infect Dis.2004;39:1563-71.

9. Walsh TJ, Raad I, Patterson TF, Chandrasekar P, Donowitz GR, Graybill R, et al.Tratamiento de aspergilosis invasiva con posaconazol en pacientes que son intolerantes o intolerantes a la terapia convencional: un estudio controlado externamente. Clin Infect Dis. 2007;44:2–12.

0. Kontoyiannis DP, Ratanatharathorn V, Young JA, Raymond J, Laverdiere M, Denning DW, et al.. Micafungina sola o en combinación con otras terapias antimicóticas sistémicas en receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas con aspergilosis invasiva. Transpl Infect Dis. 2009;11:89-93.

1. Marr KA, Boeckh M, Carter RA, Kim HW, Corey L. Tratamiento antimicótico combinado para la aspergilosis invasiva. Clin Infect Dis. 2004;39:797-802.

2. Singh N, Limaye AP, Forrest G, Safdar N, Muñoz P, Pursell K, et al Combinación de voriconazol y caspofungina como terapia primaria para la aspergilosis invasiva en receptores de trasplantes de órganos sólidos: un estudio prospectivo, multicéntrico y observacional. Trasplante. 2006;81:320-6.

3. Caillot D, Thiebaut TA, Herbrecht R, Botton S, Pigneux A, Bernard F, et al.Anfotericina B liposomal en combinación con caspofungina para la aspergilosis invasiva en pacientes con neoplasias malignas hematológicas: un estudio piloto aleatorizado (estudio COMBIS-TRAT). Cáncer. 2007;110:2740-6.

4. Terapia antimicótica combinada de Ostrosky-Zeichner L.: una evaluación crítica de la evidencia. Clin Microbiol Infect. 2008;14:65-70.

5. Schwartz S, Ruhnke M, Ribaud P, Corey L, Driscoll T, Cornely OA, et al.Mejoró el resultado en la aspergilosis del sistema nervioso central mediante el tratamiento con voriconazol. Sangre. 2005;106:2641-5.

6. Bandera A, Trabattoni D, Ferrario G, Cesari M, Franzetti F, Clerici M, et al Terapia con interferón gamma y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos en tres pacientes con aspergilosis pulmonar. Infección. 2008;36:368-73.

7. Saad AH, DePestel DD, Carver PL. Factores que influyen en la magnitud y la importancia clínica de las interacciones farmacológicas entre los antifúngicos azoles y los inmunosupresores seleccionados. Farmacoterapia. 2006;26:1730-44.

8. Mathis AS, Shah NK, Friedman GS. Uso combinado de sirolimus y voriconazol en trasplante renal: dos casos reportados. Proceso de Trasplante 2004;36:2708-9.

9. Sable CA, Nguyen BY, Chodakewitz JA, DiNubile MJ. Seguridad y tolerabilidad del acetato de caspofungina en el tratamiento de infecciones fúngicas. Transpl Infect Dis.2002;4:25-30.

0. Chandrasekar PH, Sobel JD. Mikafungina: novi ehinokandin. Clin Infect Dis.2006;42:1171–8.

1. Karlsson MO, Lutsar I, Milligan PA. Análisis farmacocinético poblacional de los datos de concentración plasmática de voriconazol de estudios pediátricos. AntimicrobianosChemother. 2009;53:935-44.

2. Walsh TJ, Lutsar I, Driscoll T, Dupont B, Roden M, Ghahramani P, et al Voriconazol en el tratamiento de aspergilosis, scedosporiasis y otras infecciones fúngicas invasivas en niños. Infecciones pediátricas J. 2002; 21:240–8.

3. Denning DW, Riniotis K, Dobrashian R, Sambatakou H. Aspergilosis pulmonar y pleural cavitaria y fibrosante crónica: una serie de casos, cambio de nomenclatura propuesto y revisión. Clin Infect Dis. 2003;37:S265-80.

4. Lebecque P, Leonard A, Pilette C. Omalizumab para el tratamiento de las exacerbaciones de ABPA en pacientes con FQ. Pulmonol para niños. 2009;44:516.

5. Tillie-Leblond I, Germaud P, Leroyer C, Tetu L, Girard F, Devouassoux G, et al. Aspergilosis broncopulmonar alérgica y omalizumab. Alergia, 2011;66:1254-6.

Formas clínicas y tratamiento de la aspergilosis.pdf - [Documento PDF] (2023)